第一节概述
一、药品临床评价的两个阶段
上市前：药物临床评价阶段——I期、II期、III期
上市后：药物临床再评价——IV期
1药品临床评价的分期
I期临床试验
II期临床试验
III期临床试验
IV期临床试验
2上市前药物临床评价的局限性
造成局限性的原因
病例数目少
观察时间短
对象有局限
考察不全面
管理有漏洞
3上市后药品临床再评价的必要性
上市前药物临床评价存在局限性
二、药品临床评价的特点与意义
药品临床评价的特点
先进性和长期性
实用性和对比性
公正性和科学性
药品临床评价的意义
保证用药安全
促进合理用药
扩展使用范围
药品上市后临床实践中开发的新适应症
第二节药物利用研究在药品临床评价中的应用
一、药物利用研究
1药物利用研究的目的是力求实现用药的合理化，即不仅要从医疗方面评价防病治病的效果，还要从社会、经济等方评价其合理性，以获得最大的社会效益和经济效益。
2.药物利用研究的应用范围
(1)作为计算药物不良反应发生率的额定数据。
(2)提示药物应用的模式，通过对给药方式、给药剂量、使用频率、使用成本、治疗进展的研究，确定药物治疗的安全性、有效性和经济性。
(3)提示药物消费分布与疾病谱的关系，预测药品的需求量和需求结构，为制定药品的生产、引进、销售计划提供依据。
(4)监测某些药物的滥用情况
(5)提示药物消费的基本状况，了解药物临床应用的实际消费，促进形成适合我国国情的药物消费结构。下列关于药物利用研究的叙述错误的是
A.可以提示病人药物治疗的预后情况
B.可以提示药物消耗的基本情况
C.可以了解药物临床的实际消耗
D.可以了解药物消耗分布与疾病谱的关系
E.可以预测药品的需求量和需求结构
答案：A07
二、药物利用研究的常用方法
1日规定剂量
(1)概念：日规定剂量，是指某一特定药物为治疗主要适应证而设定的用于成人的平均日剂量。是根据临床药品应用情况人为制定的每日用药剂量，但DDD本身并不是一种用药剂量，而只是一种测量药物利用的单位。
(2)分析方法：用DDD作为标准的剂量单位。使用时必须保证“四特”，即特定药物、特定适应证、特指用于成人、特指日平均剂量。
根据药物的总用量估计用药人数：用药人数(DDDs)=药物的总用量÷DDD值
(3)DDD方法的局限性：大样本的研究中，患者依从性不易保证，可能造成结果的不准确。
不同区域的人群用药情况不尽相同，即DDD值可能会存在差异。
不适用儿童的药物利用的研究，如未能将儿童用药从总量中剔除，会造成用药人数预测结果偏低。
只考虑主要适应证的用药剂量。
2.药物利用指数(DUI)
(1)概念：药物利用指数即用总DDD数除以患者总用药天数用来测量医师使用某药的日处方量，对医师用药的合理性进行分析。
DUI=总DDD数/总用药天数
(2)分析方法：本法在资料收集时要尽可能考虑到影响用药的各种因素
DUI1.O，说明医师的日处方剂量大于DDD;DUI1.0，说明医师的日处方剂量小于DDD。
3.用药频度分析
(1)概念：用药频度分析是近年来用于评价药物在临床上的地位的一种新方法。可以了解每日用药费用、购药金额与用药人次的关系、剂型与用药人次和购药金额的关系、药物使用频度与疗效的关系等，可以估计药费可接受的水平，评估地区用药水平，分析药品消费结构和市场分布。
(2)分析方法：确定DDD值;以药品的总购人量除以相应的DDD值，求得该药的DDD
数，即用药人次;分别计算与购人量对应的总金额数;以总金额数除以DDD数求得每天的治疗费用;对总购药金额、总购入量、DDD值、DDD数进行数据处理，求得购药金额序号和用药人次序号。求得购药金额序号与用药人次序号的比值。此比值是反映购药金额与用药人次是否同步的指标。比值越接近于1.0，表明同步越好，反之，则差。
三、药物流行病学在药品临床评价中的作用
(一)药物流行病
1.药物流行病学的作用在药品临床评价中，上市药品的安全性评价主要依靠药物流行病学研究。药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用学科。
很多药品在上市后出现了药品不良反应(ADR)，更严重的是药源性疾病的产生，可使成千上万的用药者罹难，这些药源性危害就是“药害”。这些药害产生的原因多种多样，都是在药品上市后由于用药人群的多样性和复杂性造成的。不仅表现在性别、年龄、职业和不同的病理、生理和心理因素的差异，而且还和环境、经济、文化等背景因素有关。因此，必须用流行病学的方法进行探讨和研究，以了解药害发生的规律，从而减少和杜绝药害，保证用药安全。
2.药物流行病学的研究范畴
药物流行病学不仅是流行病学的一个分支学科，同时也是社会药学的一项内容。
药物流行病学的主要内容如下：
(1)流行病学方法科学地发现用药人群中的药品不良反应，保证用药安全。
(2)通过研究为药品临床评价提供科学的依据，促进合理用药。
(3)建立用药人群的数据库，使药品上市后的管理监测规范和实用，提高药物警戒(PV)工作的质量，有助于减少药物不良事件(ADE)。
(4)通过对ADR因果关系的了解和判断，有助于改进医师的处方决策，提高处方质量。
(二)药物警戒
1.药物不良事件的范围
药物警戒(PV)是为有关不良作用或任何其他可能与药物相关问题的发现、评估、理解与防范的科学与活动。目的是保障广大人民群众的用药安全。除了开展药品不良反应监测(ADRM)，上报ADR外，对一切药物不良事件(adversedrugevents，ADE)也要上报。
药物不良反应事件包括：用药差错(ME)、治疗失败(TF)和某些已知的ADR发生率上升。
药物警戒的工作内容有
A.药品不良反应监测B.上报用药差错
C.药品价格监测D.上报治疗失败
E.注意已知的不良反应发生率异常上升
答案：ABDE07
2药物警戒的背景
(1)全球药害形势严峻
(2)假劣药品滋生蔓延
(3)药品价格不断攀升
(4)自我药疗亟待宣传
四、循证医学在药品临床评价中的应用
(一)循证医学
1.循证医学的核心内容循证医学(EBM)又称有据医学、实证医学，即遵循证据的医学，其核心思想是医务人员应该谨慎、正确、明智地运用在临床研究中得到的最新的、最有力的科学研究信息来诊治患者。循证医学是研究证据与医师的临床实践及患者价值三者之间的最佳组合，提倡医师将个人的临床实践和经验与外部得到的最好的临床证据结合起来，为患者的诊治做出最佳决策。这也是一个医师必须具备的基本条件。
2.循证药物信息的主体循证药物信息(EBDI)是以多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床试验为主体，以计算机/数据库技术实现高效准确数据统计为手段，对药物疗效做出客观评估，而得到充分证据的药物信息。由此可见，循证药物信息的主体是：多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床试验。
美国药典信息开发部从年起对药物适应证或禁忌证的信息开始注明其证据等级，共分五类三级。
A类有良好的证据支持;B类有较好的证据支持;C类缺乏证据支持;D类有较充实的证据反对;E类有充分的证据反对。
证据1级来自至少1个适当的随机对照试验;证据2级来自至少1个未随机化，但设计完善的试验;证据3级来自权威的临床经验为基础的意见、描述性研究或专家委员会的报告。
(二)循证医学的要素与证据分类
1.循证医学的要素EBM是建立在证据、医务人员技能、患者价值三个要素结合的基础之上的。只有这三个方面的恰当结合，才能使患者获得最佳的临床预后和生活质量。
最佳证据
临床经验
患者选择
下列关于循证医学的叙述错误的是
A.循证医学是建立在证据、医务人员实践和患者利益结合之上的
B.临床研究的可靠证据是循证医学的基石
C.循证医学不包括医师(或药师)长期积累的临床诊治经验
D.循证医学要结合具体患者采用有效、合理、实用和经济的治疗方案
E.循证医学可以使患者得到最佳临床效果和生活质量
答案：C07
2.循证医学的证据五级分类循证医学中的证据：主要指临床人体研究的证据，包括病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等方面的研究。治疗依据按质量和可靠程度大体可分为五级。
(1)一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验(RCT)后所作的系统评述(SR)。sR包括Meta分析(汇总分析、荟萃分析)。这是国际公认的为某种疾病的防治提供的最有效、最安全、最可靠的依据。
(2)二级：单个的样本量足够的随机对照试验结果。
(3)三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究。
(4)四级：无对照组的系列病例观察，其可靠性较上述二、三级为低。
(5)五级：根据专家个人多年的临床经验提出的诊治方安。
A.一级证据B.二级证据
C.三级证据D.四级证据
E.五级证据
收集所有质量可靠的随机对照试验经过荟萃分析属于
根据专家个人多年临床经验提出的诊断和治疗方案属于
单个样品量足够的随机对照试验结果属于
设有对照组但未用随机方法分组的研究属于
答案：A、E、B、C
(三)循证医学实践
主要应用范围如下：
1.用于疾病的诊断和治疗循证医学正在改变着许多医师多年来形成的单凭书本和经验进行诊治的习惯和行为。
2.用于学校的教学和科研循证医学作为一门实用课程已被多国医学院校开设。
3.用于行政的参考和决策各国政府的卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防治指南、国家基本药物、非处方药目录、医疗保险目录等以及药品淘汰时都要参考循证医学的研究结果，根据CSR进行决策。
4.用于新药开发和药品临床评价新药开发必须有科学严谨的论证，国际上的制药企业为了摆脱无序竞争和低水平重复，都要根据csR掌握市场信息，提高新药报批的成功率。在科学评价药物疗效方面，循证医学和循证药物信息起着重要作用。
五、药物经济学方法在药品临床评价中的应用
(一)药物经济学
1.成本的种类与计算
成本是指社会在实施某一药物治疗方案或其他治疗方案的整个过程中所投入的全部财力资源、物质资源和人力资源的消耗。
从整个社会的角度来看，药物经济学研究中所讲的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。
(1)直接成本：是指用于药物治疗或其他治疗所花费的代价或资源的消耗，它由两部分组成。一是直接医疗费用，包括提供的药品与服务、医师的诊断和治疗、护理、检验、住院等消耗的一切费用;二是非医疗费用，包括家属陪护、食宿和交通等费用。一般情况下只计算直接医疗费用，而非医疗费用因条件差别大，并且一般情况下所占比例小，多数研究未计算，应在分析中加以说明。
(2)间接成本：是指由于伤病或死亡所造成的工资损失，它包括休学、休工、过早死亡所造成的工资损失等。由于评价困难，多数研究也未包括在内，例如在同一组病例中农民的误工费与经理的误工费差别很大，难以估算，因此在研究中可不同时包括在内。也可以以当地政府公布的人均收人作为参考，加以计算。但应在分析中加以说明。
(3)隐性成本：一般是指因疾病引起的疼痛，精神上的痛苦、紧张和不安，生活与行动的某些不便，或因诊断治疗过程中带来的担忧、痛苦等，难以确定，无法用货币确切表示的费用。主要用于生命质量的考核，在成本效用分析中使用。在其他几种分析方法中多数也未计算在内，也应在分析中加以说明。
2.用药结果的评价
用药结果指特定的药物作用、产出和结局。药物经济学评价的用药结果主要有以下三种形式：
(1)效果：以客观指标表示的用药结果，如发病率、治愈率不良反应发生率等。
(2)效益：转化为货币值的用药结果。
(3)效用：以主观指标表示的用药结果，如患者对治疗结果的满意程度、舒适程度和与保健相关的生活质量等。
(二)药物经济学研究方法
1.药物经济学研究方法的分类
药物经济学研究的常用方法如下：
(1)最小成本分析(CMA)：又称成本分析。它是在几种药物治疗方案所得的临床效果完全相同的情况下，比较何种干预方案的成本最小。故必须首先证明药物治疗方案所得结果之间的差异无统计学意义(P0.05)。这一方法的应用范围较局限。
(2)成本效果分析(cEA)：其特点是治疗结果不用货币作单位，而采用临床指标作单位，如抢救的患者人数、延长生命的时间单位(年)、治愈率(%)和降低血压的单位(mmHg)等。
成本效果分析的比值通常采用两种表示方法：成本与效果比值法、增量成本与增量效果比值法。
成本效果分析虽然受到其效果单位的限制，不能进行不同临床效果之间的比较，但其结果易被临床医务人员和公众接受，是药物经济学较为完备的评价方法和常用手段。
(3)成本效益分析(CBA)：是比较单个或多个药物治疗方案或其他干预之间所消耗的成本和结果值(效益)的一种方法，其成本和效益均用货币作单位来表示。
成本效益分析不仅直观易懂，还具有普遍性：既可以比较不同药物对同一疾病的治疗效益，也可以进行不同疾病治疗措施问的比较，还适用于全面的卫生以及公共投资决策。然而，许多中、短期临床效果变化(例如患病率、死亡率、残疾状态)难以用货币单位衡量，有关长期效果的数据资料很少或者很不全面，而且公众很难接受以货币单位衡量生命、健康的价值。所以，成本效益分析在卫生经济学以及药物经济学研究中的应用远远少于成本效果分析。
(4)成本效用分析(cUA)：在结合考虑用药者意愿、偏好和生活质量的基础上，比较不同治疗方案的经济合理性。
成本效用分析中的结果则与生活质量密切相关，其常用单位是生活质量调整年(QALY)，该方法可进行不同疾病药物治疗措施的比较，是近年来受到推崇的药物经济学研究方法。然而，不同疾病影响患者生活的不同方面通用的生活质量指标各学者的意见不一，更不能反映疾病的特殊性。故成本效用分析的合理性尚有争议。
2药物经济学研究方法的比较
项目
最小成本分析
成本效果分析
成本效益分析
成本效用分析
研究要求
药物效果相同
成本、效果
成本、效益
成本、效用
表示单位
货币单位
临床效果指标
货币单位
生活质量调整年
结果
成本差别
成本效果比例
净效益
成本效用比值
疾病间比较
不能
不能
能够
能够
与非医疗开支比较
不能
不能
能够
不能
(三)药物经济学研究的应用范围
指导新药研制生产
有利于制订《国家基本医疗保险药品目录》
医院制订用药目录
第十章药物临床使用的安全性第一节
一、影响安全性的因素
(一)影响因素
影响药物临床使用安全性的主要因素为药物因素、患者因素以及医务人员因素。
1.药物因素包括药物本身的不良反应、药物相互作用、药物制剂及药物使用等方面。
2.患者因素包括年龄、性别、遗传、基础疾病、过敏体质、不良生活方式、感应性、疾病特征与病情、依从性。
3.医务人员因素临床安全用药涉及诊断、处方、配方、给药、监测、评价的整个用药过程，因此与医师、药师、护士等人员有密切关联，其中任何人员的失误均可能使患者受损。
(1)医师：是疾病诊治的主要责任者，药物性损害医师常负主要责任，其主要原因缺乏药物知识，特别是新药知识，责任心欠缺，临床用药监控不力等。
(2)药师：是药品提供者和药物安全性监测者。药师可因审方、配发失误，对患者药说明不详，与医护人员协作、沟通不够，以及对药物安全性监测不力而使患者受损。
(3)护士：给药是整个用药过程的最后一环，对安全用药十分重要。护士可因不正确执行医嘱，给药操作失误，临床观察、报告不力等而损害患者。
影响药物临床使用安全的因素包括
A.药物因素B.患者因素
C.医师因素D.药师因素
E.护士因素
答案：ABCDE07
(二)用药差错
1.用药差错的分类
(1)处方差错：在处方书写、选药、剂量、剂型、途径、滴速等方面发生差错。
(2)抄写差错：护士在抄写医嘱时发生的各种差错。
(3)配方差错：配发错误的药物、剂量、剂型，不适当的配制、标签、包装，配发贮存不当或变质、过期失效的药品。
(4)给药差错
①投药差错：将药物误投于其他患者。
②未经处方的用药差错：该差错是指未经医师处方而给患者用药，包括继续使用已停用的药物。
③剂量差错：剂量大于或小于规定剂量或重复用药。
④途径差错：用药途径不是处方规定的途径，或是途径正确而部位错误，如滴眼液应滴左眼误滴右眼。
⑤速率差错：常见于静脉滴注。
⑥剂型差错：包括不经处方者同意而将片剂粉碎。
⑦时间差错：不按规定时间、间隔时间给药。
⑧配制差错：药物在溶解或稀释时发生错误，或发生配伍变化。
⑨操作差错：操作技术不当，如输液泵操作失误、注射部位未消毒等。
⑩应用变质药品的失误：使用保存不当的药品或变质、过期失效的药品。
(5)监测差错：未对药物治疗方案，或临床、实验室数据做出评价。
A.剂型差错B.重复用药
C.速率差错D.用法差错
E.配制差错
同时服用消渴丸和格列本脲，出现低血糖反应属于
把缓控释片嚼碎或研碎服用属于
答案：B、A07
二、用药差错监测
我国尚未开展用药差错监测报告工作。
根据美国用药差错报告系统的分级方法，用药差错按患者机体受损害程度而分为9级
(A～I)，其中A级无损害，B～H级有损害，I级死亡。
A级差错：环境或事件有可能造成差错的发生。
B级差错：差错未累及患者。
C级差错：未使患者受损。
D级差错：未使患者受损，但需进行监测。
E级差错：造成患者短暂损害，需要治疗或干预。
F级差错：造成患者短暂损害，需要住院或延长住院时间。
G级差错：造成患者永久损害。
H级差错：引起危及生命的事件，如过敏性休克、心律不齐。
I级差错：造成患者死亡。
A.A级差错B.B级差错
C.C级差错D.D级差错
E.I级差错
1.未累及患者的用药差错属于
2.造成患者死亡的用药差错属于
答案：B、E07
美国用药差错报告表的主要内容如下：
(1)差错情况：
(2)问题调查：
(3)药品情况：
(4)患者情况：
第二节常用药物的安全用药
(一)抗菌药物
1.抗菌药物滥用的危害
(1)产生耐药性
(2)引起菌群失调
(3)引起不良反应及药源性疾病发生
(4)我国滥用抗菌药物现象比较严重。增加治疗费用。
2.抗菌药物治疗性应用的基本原则
(1)诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。
(2)尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。
(3)按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药。
(4)抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定。
在制定治疗方案时应遵循下列原则。
①品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。
②给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染和抗菌药物不易达到的部位的感染，抗菌药物剂量宜较大(治疗剂量范围高限);而治疗单纯性下尿路感染时，用较小剂量(治疗剂量范围低限)。
③给药途径：轻症感染，应选用口服吸收完全的抗菌药物。
重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药;病情好转能口服时应及早转为口服给药。
抗菌药物的局部应用宜尽量避免。
抗菌药物的局部应用只限于少数情况，例如全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时可加用局部给药作为辅助治疗。
某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。
青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。
④给药次数：青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等血浆半衰期短者，应1d多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可ld给药1次(重症感染者例外)。
⑤疗程：一般宜用至体温正常、症状消退后72~96h。
⑥抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药仅在下列情况时有指征联合用药。
I.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
Ⅱ.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。
Ⅲ.单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。
Ⅳ.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。
V.由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药品不良反应将增多。
3.抗菌药物预防性应用的基本原则
(1)内科及儿科预防用药
①用于预防1种或2种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效;如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。
②预防在一段时间内发生的感染可能有效;长期预防用药，常不能达到目的。
③患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本做培养的同时，首先给予经验治疗。
④通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等。
(2)外科手术预防用药
①外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁一污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。
②外科手术预防用药基本原则：根据手术野有无污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。
a.清洁手术(1类切口：通常不需预防用抗菌药物。
清洁一污染手术(2类切口：此类手术需预防用抗菌药物。
b.污染手术(3类切口：需预防用抗菌药物。
c.术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。
外科预防用抗菌药物的选择及给药方法：抗菌药物的选择视预防目的而定。为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野已经污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。
给药方法：
接受清洁手术者，在术前给予抗菌药物的适宜时间是
A.O.5小时～2小时B.2小时～3小时
C.2小时～4小时D.3小时～6小时
E.4小时～8小时
答案：A07
4.抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则
(1)肾功能减退患者抗菌药物的应用：应尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案
抗菌药物选用及给药方案调整
①主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物，用于肾功能减退者可维持原治疗量或剂量略减。
②主要经肾排泄，本身并无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。
③肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者。如确有指征使用，则需进行TDM并据此调整给药方案。也可按照肾功能减退程度(以内生肌所清除率为准)减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能，见表10—1。
表10-1肾功能减退感染者抗菌药物的应用
应用抗菌药物
可应用，按原治疗量或略减量红霉素、阿奇霉素等大环内醋类;利福平、异烟肼;克林霉素;多西环素;氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林;头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻酮/舒巴坦;氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦;氯霉素;两性霉素B、伊曲康唑口服液;甲硝唑
可应用，治疗量需减少青霉素、羧苄西林、阿洛西林;头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、头孢吡肟;氨曲南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南;氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星;磺胺甲硝唑;氟康唑;吡嗪酰胺
避免使用，确有应用指征者调整给药方案庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素;万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁;氟胞嘧啶、伊曲康唑静脉注射剂
不宜选用四环素、土霉素;呋喃妥因;萘啶酸;特比萘芬
肾功能减退时，应避免使用或调整给药方案的有
A.万古霉素B.庆大霉素
C.阿米卡星D.小檗碱
E.替考拉宁
答案：ABCE07
肝功能减退患者抗菌药物的应用
(2)肝功能减退患者抗菌药物的应用：肝功能减退时，抗菌药物的选用及剂量调整需
要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性(表10—2)。
表10—2肝功能减退感染者抗菌药物的应用
应用抗菌药物
按原治疗量应用青霉素;头孢唑啉、头孢他啶;庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷类;万古霉素、去甲万古霉素、多黏菌素;氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星
严重肝病时减量慎用哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄西林;头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮;红霉素;克林霉素;氟罗沙星;氟胞嘧啶、伊曲康唑;甲硝唑
肝病时减量慎用林可霉素;培氟沙星;异烟肼
肝病时避免应用红霉素酯化物;四环素类;氯霉素;磺胺药;利福平;两性霉素B、酮康唑、咪康唑、特比萘芬
①红霉素等大环内酯类(不包括酯化物)、林可霉素、克林霉素等主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。
②氯霉素、利福平、红霉素酯化物等药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时可导致毒性反应的发生，应避免使用此类药物。
③青霉素类、头孢菌素类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大，可谨慎使用。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量。
④氨基糖苷类抗生素等药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。
(3)老年患者抗菌药物的应用
①老年人肾功能呈生理性减退，接受主要自肾排出的抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类的大多数品种时，应按肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/3～1/2。即属此类情况。
②老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类为常用药物;毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等应尽可能避免应用，有明确应用指征时需严密观察下慎重使用，同时进行TDM并据此调整剂量。
(4)新生儿患者抗菌药物的应用
①应避免应用毒性大的抗菌药物，包括主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，以及主要经肝代谢的氯霉素。确有应用指征时，必须进行TDM，并据此调整给药方案。不能进行TDM者，不可选用上述药物。
②避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物。禁用可影响新生儿生长发育的四环素类、氟喹诺酮类，避免应用可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺药和呋喃类药(表10一3)。
表10—3新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应
抗菌药物不良反应发生机制
氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血
游离氯霉素浓度升高
磺胺药脑性核黄疸磺胺药代替胆红素与蛋白的结合位置
氟喹诺酮类软骨损害(动物)不明
四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中
氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高
万古霉素肾、耳毒性同上
③青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类药物需减量应用，以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生。
④使用抗菌药物时应按日龄调整给药方案。
(5)小儿患者抗菌药物的应用
①氨基糖苷类抗生素：有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行TDM，并根据其结果个体化给药。
②万古霉素和去甲万古霉素：也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，并应进行TDM，个体化给药。
③四环素类抗生素：不可用于8岁以下小儿。
④氟喹诺酮类抗菌药：避免用于18岁以下儿童。
(6)妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用
1妊娠期患者抗菌药物的应用
妊娠期需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。
①对胎儿有致畸或明显毒性作用的抗菌药物应避免应用，如四环素类、氟喹诺酮类等。
②对母体和胎儿均有毒性作用者，妊娠期避免应用，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等。确有应用指征时须在TDM下使用。
③药物毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。如青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和磷霉素等。
2哺乳期患者抗菌药物的应用
哺乳期患者应避免选用氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。
5.抗菌药物的合理使用
(1)不要滥用抗菌药物
(2)要对症选择抗菌药物
①要掌握不同抗菌药物的抗菌谱
②根据致病菌的敏感度选择抗菌药物
③根据感染疾病的规律及其严重程度选择抗菌药物。
④根据各种药物的吸收、分布排泄等特点选择抗菌药物。
(3)合理联用抗菌药物：
以下5种情况可作为联合应用抗菌药物的参考指征：混合感染;严重感染;感染部位为一般抗菌药物不易透入者;抑制水解酶的菌种感染;为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗菌者
(4)重视抗菌药物的配伍禁忌
①青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖苷类与β内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。
②青霉素类遇湿后会加速分解，应在用前溶解配制。
头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较差且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物(如维生素c、氨基酸等)或碱性药物(如氨茶碱、碳酸氢钠等)配伍。
③青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或0.9%氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖注射液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。
红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖注射液中，两性霉素B不能溶在生理盐水中。
(5)确定最佳给药方案：
例如：①中效磺胺，应照其血浆半衰期1d给药2次，过少不能维持其作用。
青霉素给药方案：用0.9%氯化钠注射液ml溶解，于0.5～1h内滴完，每日3～4次
(二)糖皮质激素类
1.滥用的危害
糖皮质激素有许多副作用，盲目滥用危害很大。该药常见的副作用和并发症有医源性皮质醇增多症、撤药症候群、疾病反跳等。
在大剂量使用糖皮质激素进行治疗时，突然停药患者会产生疲乏无力、发热、恶心、肌痛等症状;糖皮质激素类药物的使用不当还会引起消化性溃疡或使原有溃疡病复发或恶化;影响儿童生长和骨骼成熟;引起骨质疏松、自发性骨折和无菌性骨坏死;还可以引起白细胞计数增高、淋巴细胞减少和骨髓脂肪浸润等。
长期应用糖皮质激素可发生
A.二重感染B.医源性皮质醇增多症
C.撤药综合征D.骨质疏松
E.肾病综合征
答案：BCD07
2.用药原则
(1)因人(病)而异：
①大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。目前临床多用甲泼尼龙。
②一般剂量长期疗法：用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般用泼尼松
⑧小剂量替代疗效：用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切术后。
④隔日疗法：某些慢性病以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。
(2)妊娠期用药：糖皮质激素可透过胎盘屏障，使用药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。
(3)哺乳期用药：生理剂量或低药理剂量对婴儿一般无不良影响。但是，如乳母接受大剂量的糖皮质激素，则不应哺乳。
(4)小儿用药：激素可抑制患儿的生长和发育，如确有必要长期使用，应采用短效(如可的松)或中效制剂(如泼尼松)，避免使用长效制剂(如地塞米松)。口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。
(5)老年用药：老易发生高血压、骨质疏松。
3.合理使用
(1)要有明确的指征和治疗目的，做到能不用就不用，能少用就少用，能短期使用就不长期使用。
(2)一般应以小剂量来控制或缓解其主要症状，当收到临床治疗效果时，就逐渐减量至停用。切不可大量长期应用，也不可骤然停药，以防肾上腺危象的发生。
(3)给予生理剂量的肾上腺皮质激素可使非肾上腺皮质功能减退患者易发生感染，在激素作用下，原来已被控制的感染可活动起来，最常见者为结核感染复发。但另一方面，可提高肾上腺皮质功能减退症患者对感染的抵抗力，在某些感染时应用激素可减轻组织的破坏、减少渗出、减轻感染中毒症状。
(6)以下情况不宜用糖皮质激素：严重的精神病史，活动性胃、十二指肠溃疡，新近胃肠吻合术后，较重的骨质疏松，明显的糖尿病，严重的高血压，未能用抗菌药物控制的病毒、细菌、真菌感染。
(7)长期应用糖皮质激素者，应定期检查
维生素类
(三)维生素类
1.滥用危害
(1)维生素A：颅内压增高、夜尿增多、毛发干枯或脱落、皮肤干燥瘙痒等中毒现象。
(2)维生素B1烦躁、心律失常、水肿和神经衰弱。
(3)维生素C：可引起腹泻、皮肤红而亮
(4)维生素D：肾脏损害，骨骼硬化等病症
(5)长期服用大量维生素E：长期服用大量维生素E(～mg/d)，可引起视力模糊、
乳腺肿大、腹泻、头晕、流感样综合征、头痛、恶心、胃痉挛、乏力。长期服用超量(rng/d)，对维生素K缺乏病人可引起出血倾向，改变内分泌代谢(甲状腺、垂体和肾上腺)，改变免疫机制，影响性功能，并有出现血栓性静脉炎或栓塞的危险。
长期大量服用可引起视力模糊、乳腺肿大，并有出现血栓性静脉炎或栓塞危险的维生素是
A.维生素AB.维生素B6
C.维生素CD.维生素D
E.维生素E
答案：E07
2.合理使用
(1)区分治疗性用药和补充摄入量不足的预防性用药：①使用维生素的指征应明确。区分预防维生素D缺乏、维生素D缺乏的治疗性用药、维生素D依赖性佝偻病的不同用量。②维生素D用于治疗低钙血症时，需要定期复查血钙等有关指标，避免同时应用钙、磷和维生素D制剂。③治疗维生素D过量，除停用外，应给予低钙饮食，大量饮水，保持尿液酸性，同时进行对症和支持治疗。
(2)严格掌握剂量和疗程：
(3)钎对病因积极治疗：
(4)掌握用药时间：水溶性维生素(Bl，B2，c)及脂溶性维生素(A，D，E)均宜餐后服用。
(5)注意维生素与其他药物的相互作用：①液体石蜡可减少脂溶性维生素(A，D，K，E)的吸收并促进他们的排泄;②维生素B6口服10~25mg，可迅速消除左旋多巴的治疗作用;③广谱抗生素会抑制肠道细菌使维生素K的合成减少;④有酶促作用的药物，如苯巴比妥、苯妥英钠以及阿司匹林等，可促进叶酸的排泄;⑤维生素C能破坏维生素B12⑥铁剂伴服维生素C可以增加铁离子的吸收量;⑦维生素c和维生素B1不宜与氨茶碱合用，也不宜与口服避孕药同服，以免降低药效。
(四)非甾体抗炎药
1.滥用的危害
(1)胃肠道损害
(2)肾损害
(3)肝损害。
(4)心脑血管意外：选择性COX一2抑制剂罗非昔布
(5)其他不良反应：抑制血小板聚集。粒细胞减少;皮肤损害;中枢神经系统疾病;布洛芬、舒林酸偶可致无菌性脑膜炎。
大规模研究试验显示，近年上市的环氧化酶一2抑制剂中，可增加心血管不良反应风险的药品是
A.酮康唑B.洛伐他汀
C.罗非昔布D.利血平
E.阿昔洛韦
答案：C
2.用药原则
(1)发热：治疗高热应先采用物理降温，无效时再考虑选用解热药。当遇到发热而未明确原因时，不能首选使用解热药，以免掩盖症状、贻误诊断。在查明发热原因并进行治疗的同时，再根据下列指征选用解热药：
①发热39℃以上，危及生命，特别是小儿高热惊厥。
②发热虽不高，但伴有明显的头痛、肌肉痛、失眠、意识障碍，严重影响患者休息及疾病恢复时。
③持续高热，已引起心肺功能异常，或患者对高热难以耐受时。
④某些疾病治疗中，长期伴有发热而不能自行减退时，如急性血吸虫病、丝虫病、伤寒、布氏杆菌病、结核以及癌症发热等。
(2)疼痛：对于疼痛应找出原因后再采用药物止痛。解热镇痛药物仅有中等程度的镇痛作用，对于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、月经痛、中等程度的术后疼痛以及肿瘤疼痛的初期效果较好，而对于平滑肌痉挛性疼痛、创伤剧痛、肿瘤晚期剧烈疼痛等无效。
(3)炎症：本类药物的抗炎作用适用于治疗风湿性、类风湿疾病，某些药物也用于治疗全身性红斑狼疮、骨关节炎、强直性脊柱炎以及痛风和其他非感染慢性炎症。
非甾体抗炎药虽然作为风湿性、类风湿性疾病的首选，但因不能改变病程而常需合用能够改变病情的二线药物，包括抗疟原虫药、金制剂、青霉胺、柳氮磺吡啶、雷公藤、左旋咪唑等。糖皮质激素作为治疗本类疾病的三线药物，易引起多种不良反应，只有当伴有严重的血管炎、多脏器损害、持续高热以及严重贫血等指征，或使用非甾体抗炎药及二线药物无效时，才考虑选用。
关节炎的病因各异，治疗用药也不同。痛风性关节炎应首选促尿酸排泄药，感染性关节炎应先用抗菌药物治疗感染。
3.合理使用
(1)选择性COX一2抑制剂(如昔布类)与非选择性的传统NSAID相比，能明显减少严重胃肠道不良反应，但应使用最低的有效剂量，疗程不宜过长。有心肌梗死史或脑卒中史者禁用。
(2)无论使用何种NSAID，剂量都应个体化;只有在一种NSAID足量使用1～2周后无效才更改为另一种。
(3)避免两种或两种以上NSAID同时服用，因其疗效不叠加，而不良反应增多。不过应当注意的是，在服用塞来昔布时不能停服因防治心血管病所需服用的小剂量阿司匹林，但两者同服会增加胃肠道不良反应。
(4)老年人宜选用血浆半衰期短的NSAID药物，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性COX一2抑制剂以减少胃肠道的不良反应。NSAID虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏，故必须与缓解疾病的抗风湿药(DMARD)如柳氮磺吡啶联合应用。
(5)坚持阶梯式增加用药量直至达到最好疗效和阶梯式渐次减少用量。
(6)宜餐中服药。
(7)如口服胃肠不能耐受，可选用另外途径给药，如外涂、塞肛或肌内注射，一般选择栓剂塞肛;胃部不能耐受时，亦可选用肠溶剂型。
(8)长期应用本类药物的患者应定期检查肝、肾功能，肝、肾功能不全者应慎用或禁用。
(9)阿司匹林、吲哚美辛等易透过胎盘屏障，诱发畸胎，故孕妇应禁用。
(10)特异体质者可引起皮疹、哮喘等过敏反应，以哮喘最多见，因此，哮喘患者禁用。
(11)尽量避免使用或慎用含氨基比林的复方制剂。
(五)输液剂
1.滥用的危害
(1)不良反应增加
(2)浪费财力、人力
(3)增加健康风险
2.用药原则
(1)了解患者的诊断与病情，明确用药目的，掌握所用药物的药理作用、给药途径、剂量、用法、不良反应及其防治措施。
(2)输液剂均应视为处方药。
(3)凡药物的口服与注射具有生物等效性的均应口服用药;在不同给药途径的选择上，能够肌内注射的就不要选择静脉注射。
(4)尽可能减少输液疗程，积极采用序贯疗法。
(5)应严格选用合格的注射器材，禁止交叉使用。
(6)应尽量减少输液剂联合使用的种类，以避免不良相互作用和发生配伍禁忌。
(7)注意药物在输液管道内的配伍变化;同时也要考虑输液中配伍品种增加，副作用和不良反应发生率也相应增加的问题。
(8)中药注射剂避免与其他注射剂配伍使用。
3.合理应用
(1)控制静脉输液给药的过度使用。
(2)制定行政规章制度，限制医师滥用静滴给药。
(3)通过教育宣传，提高医师及患者对合理使用静脉输注给药的认识。严格、认真掌握静脉滴注给药的适应证。能口服者不用肌内注射，能肌内注射者不用静脉滴注和静脉注射，促进合理用药。
(4)发挥药师在合理用药中的作用。
①加强对静脉输液处方的审查。利用对药物理化性质、配伍禁忌、药物的稳定性、不相容性、用法用量等方面的了解，明确混合过程中如何使药物不发生配伍禁忌，如何使药物处于无菌状态，并加强对注射药物配伍后不溶性微粒的检查监控，尽量减少注射药物配伍后不溶性微粒的增加。
②加强对静脉输注药物合理使用的管理。
三、药源性疾病
引起药源性消化系统疾病的药物
消化道溃疡及出血：非甾体抗炎药(布洛芬、吲哚美辛等)、呋噻米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、维生素D等
恶心呕吐：硫酸亚铁、抗酸药、吡喹酮、丙戊酸钠、氨茶碱、抗肿瘤药等
长蠕动减慢甚至麻痹：抗精神药氯丙嗪、丙咪嗪、阿米替林、氯氮平、多塞平、抗组胺药、阿托品、东莨菪碱、苯海索等
引起药源性肝病的药物
咪唑类抗真菌药
抗结核药
HMG-CoA还原酶抑制剂类药
血管紧张素受体阻断剂
曲格列酮
引起药源性肾病的药物
磺胺药
氨基糖苷类
肾毒性大小的顺序：新霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素
抗病毒药物核苷类中的阿昔洛韦
非甾体抗炎药
血管收缩药
顺铂
含马兜铃酸中药
A.布洛芬B.酮康唑
C.环孢素D.比沙可啶
E.氯化钾
较易导致肾损伤的药品是
较易导致中毒性肝炎、肝衰竭的药品是
答案：A、B07
引起药源性血液系统疾病的药物
再生障碍性贫血：氯霉素、非甾体抗炎药(NSAID)、抗肿瘤药、抗甲状腺药
溶血性贫血：磺胺类
粒细胞减少症：非甾体抗炎药、抗甲状腺药
血小板减少症：抗甲状腺药
血小板减少性紫癜：葛根素
引起药源性神经系统疾病的药物
锥体外系反应：氯丙嗪及其衍生物、利血平、五氟利多、甲基多巴、左旋多巴、碳酸锂、甲氧氯普安、吡罗昔康
癫痫发作：中枢神经兴奋药、抗精神病药、抗抑郁药、抗心律失常药、抗菌药、抗疟药
听神经障碍：氨基糖苷类、利尿剂
可引起锥体外系反应的药品有
A.氯丙嗪B.茶碱
C.甲氧氯普胺D.利多卡因
E.美西律
答案：AC07
药源性疾病的诊断方法
追溯用药史
确定要用时间、用药剂量和临床症状发生的关系
询问用药过敏史和家族史
排除药物以外的因素
致病药物的确定
必要的实验室检查
流行病学的调查
药源性疾病的治疗
停用致病药物
排除致病药物
拮抗致病药物
调整治疗方案
对症治疗
1名称：执业药师考试-医学教育网
