关于《预防用疫苗铝佐剂技术指导原则》征求意见的通知
为进一步加强和完善疫苗铝佐剂的质量研究与控制标准，规范含铝佐剂疫苗的研发生产，提高疫苗质量，我中心在转化吸收国际相关指导原则的基础上，经前期文献查阅、调研、学术交流、专家咨询研讨，起草了《预防用疫苗铝佐剂技术指导原则》（征求意见稿），现向社会公开征求意见。相关意见请在年9月16日前反馈。联系人：李敏，邮箱：lim
cde.org.cn。附件1预防用疫苗铝佐剂技术指导原则（征求意见稿）.pdf附件2预防用疫苗铝佐剂技术指导原则_征求意见反馈表.doc附件1：
一、前言
为指导含铝佐剂疫苗的研发，加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产和质量控制，进一步提升疫苗的安全、有效和质量可控性，特起草本指导原则。
佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应的物质。佐剂的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变免疫应答性质、减少成功免疫接种所需的抗原量及免疫次数、提高免疫功能低下的接种人群的免疫应答[1,2]。
铝佐剂是迄今为止使用最为广泛的人用疫苗佐剂，在已上市疫苗中显示了普遍的安全、有效性。铝佐剂发挥作用的机理目前尚未完全确定，已有的研究结果认为可能的作用方式主要有[3]：抗原仓储作用；增强抗原的递呈；增强Th2细胞介导的适应性免疫应答；增强机体固有免疫应答；激活补体作用等。疫苗用铝佐剂包括常用的氢氧化铝佐剂、磷酸铝佐剂，以及无定型羟基磷酸铝硫酸盐等其他铝佐剂；此外，还包括上述铝佐剂的混合系统，以及铝佐剂与其他佐剂成分组成的佐剂系统，如AS04佐剂系统等。
含铝佐剂的疫苗是一种较为复杂的制剂体系，其研发和生产控制均有较多特殊性。必须对疫苗添加佐剂的必要性进行严格论证[2]。如需添加佐剂，则应保证添加的佐剂不会引起不可接受的毒性，且佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在利益,必须超过其所带来的风险。含佐剂疫苗的质量评价涉及的诸多特殊考虑包括佐剂
与疫苗抗原组分的相互作用及相容性、佐剂对于抗原组分检测时产生的影响、整个货架期期间的稳定性等。
含铝佐剂疫苗均需开展必要的临床前研究和临床研究。一般在非临床研究阶段，首先应对铝佐剂或铝佐剂系统的类型、佐剂与抗原的剂量及疫苗安全性和有效性进行全面系统的研究（包括铝佐剂和其他佐剂联合应用的组合）；在临床试验前初步确定拟用于临床试验的制剂处方。如果某些疫苗缺乏可靠的动物模型或者免疫指标来预测免疫效果，应该考虑在早期临床试验中完成相关的探索性研究。在研发联合疫苗时，对于联合疫苗的每种抗原成分均应提供添加或者不添加铝佐剂的充分证据。同类产品已有研究数据可为非临床和临床研究提供重要指导信息。
二、适用范围
本指导原则根据国内外常见铝佐剂和含佐剂疫苗的研究经验和结果，以及相关技术指导原则的科学共识，提出与铝佐剂相关的药学、临床前研究和临床研究及上市后的生产质量控制方面的技术要求。适用于含单一类型铝盐或不同类型铝盐组合的人用预防性疫苗，包括单价疫苗、联合疫苗等。
对于铝佐剂与其他佐剂成分（如，CpG、MPL、脂质体、QS21等）形成的佐剂系统，需根据产品特点和特定佐剂的性质开展相应研究，在借鉴本指导原则时需谨慎。对于已上市的含铝佐剂疫苗，应参照本指导原则，继续完善和提升铝佐剂的质控水平。铝佐剂及铝佐剂疫苗的研发一般应满足现有药典通用
要求及相关指导原则要求，如，“联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则”等。对于创新疫苗或改良疫苗，选择的佐剂类型及用量需进行充分的临床研究和风险-效益评估。
铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产应符合现行GMP的相关要求。
鼓励在铝佐剂研发过程中与监管机构进行适时的沟通。
三、药学研究
目前疫苗中使用的铝佐剂包括外购和自制两种来源，无论何种来源，在佐剂及疫苗研究过程中均应参考本指导原则的对应部分，对佐剂、佐剂-抗原结合物、疫苗成品，从原材料、制备工艺、质量控制、有效性和安全性进行全面的研究分析。
（一）铝佐剂
1、铝佐剂描述应详细描述佐剂的性质和化学组成。若适用，应提供佐
剂分子式/化学式。当应用一种或多种佐剂，和/或佐剂含有一种以上的成分时，必须根据已获取的产品知识描述每种佐剂和/或每种佐剂成分的功能。
不同类型的铝佐剂在结构形态、抗原吸附选择性、体内代谢清除时间等方面存在显著差异。同时，铝佐剂的质量特性高度依赖于生产工艺，不同工艺制备出的铝佐剂在粒径大小和分布、等电点等方面的质量属性也不同。应根据充分的研究结果，提供铝佐剂的相关基本信息。
2、铝佐剂生产用原材料的质量控制铝佐剂制备的原材料为无机盐，原则上应符合《中国药
典》“生物制品生产用原材料和辅料质量控制规程”相关规定。
3、铝佐剂的生产工艺应提供铝佐剂生产工艺的详细信息，包括但不限于工艺
研究的相关数据、过程控制及工艺验证数据。严格的质量属性设计和工艺参数设计是工艺开发的重要前提。铝佐剂的工艺开发可参照ICHQ8等国际通行原则，以铝佐剂和/或疫苗的候选关键质量属性确定工艺路线、工艺参数并明确工艺过程控制策略。
常见的氢氧化铝佐剂制备方法有氢氧化钠法和氨水法。常见的磷酸铝佐剂制备方法为铝盐/磷酸盐混合液与氢氧化钠溶液进行反应。铝佐剂制备大致可分为铝盐的沉淀反应、反应终止、沉淀洗涤、铝佐剂浓度调整、无菌处理等步骤。工艺开发阶段，应进行各步工艺参数对铝佐剂质量特性影响的研究。
铝盐沉淀研究需考察的工艺参数包括：反应温度、pH值、物料的滴加速度和方式、反应时的搅拌速度或气体流量、反应时间、反应罐容积、每批次的生产量等；反应终点研究需考察的工艺参数包括：反应终点pH值或其他指标等；铝佐剂沉淀洗涤需考察的工艺参数包括：沉淀洗涤的缓冲液选择、沉淀和洗涤液比例、洗涤次数等；铝佐剂浓度调整需考察的工艺参数包括：稀释剂的选择（如，考虑与成品的相容性等）、铝佐剂目标浓度；在佐剂的无菌处理方面，对于采用灭菌工艺的，需白癜风的危害早期白癜风有什么好的治疗方法
推荐文章
热点文章
